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細胞外泌體的醫療前景與商機

外泌體也與病毒感染疾病相關,目前已有9項治療新冠肺炎的外泌體臨床試驗正在進行。圖/美聯社
外泌體也與病毒感染疾病相關,目前已有9項治療新冠肺炎的外泌體臨床試驗正在進行。圖/美聯社

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文/張文瑋 中山醫學大學生物醫學科學系教授

許多不同種類的細胞都會分泌一些奈米級膜狀粒子,統稱為:細胞外囊泡(extracellular vesicles),作為細胞間訊息溝通的重要角色,依照大小與生成途徑的不同,可分為外泌體(30-150奈米)、微囊泡(100-1,000奈米)、細胞凋亡體(1000-5,000奈米)等,其內含物質因細胞種類而有差異,包含蛋白質、核酸、脂質等。細胞外囊泡因為具有多種不同傳遞與調節生理機制的功能,其中外泌體被認為可作為藥物傳遞的關鍵載體、疾病檢測的非侵入性檢體來源、以及了解各類疾病,如癌症的致病機轉,近年來成為生物醫學的熱門研究。根據美國市場調查公司Grand View Research的一份報告,全球在外泌體的商業規模預估在2030年可達22.8億美元。

外泌體受矚目的醫療領域首推癌症,因為它被認為是一種新型態的液態生物體(liquid biopsy),具有非侵入性的優勢,相較於循環腫瘤細胞或循環DNA,細胞外泌體被認為穩定性更高,更可成為新一代疾病生物標記的檢測平台,例如一些外泌體內的微小RNA檢測可診斷出早期非小細胞肺癌,以及用來評估化療藥物對直腸癌的治療效果。利用抗體抓取外泌體結合螢光檢測技術,使體液樣本的外泌體檢測無須經過純化,即可檢測外泌體內外的蛋白質表現,例如血漿外泌體中的纖連蛋白(Fibronectin)可用於乳腺癌的診斷,但細胞外泌體內核酸分子的非純化檢測方法仍待開發。

外泌體具有容易穿過生理屏障的優勢,例如血腦屏障,因此被視為新一代的藥物運輸載體,並有多項臨床試驗正在進行中,例如利用植物來源的外泌體,裝載薑黃素治療大腸癌;另外,間質幹細胞對腫瘤有趨向性,可利用間質幹細胞的外泌體,攜帶KRas-G12D致癌基因的干擾RNA片段治療胰臟癌等。外泌體也與病毒感染疾病相關,美國一項研究指出,在感染新冠肺炎的急性期患者血液中,可檢測到帶有細胞接受器ACE2的外泌體;研究也在小鼠感染模式中,使用人工製造、帶有ACE2的外泌體,可顯著降低肺部急性、慢性發炎和出血的情形,將來可開發外泌體作為治療新冠肺炎的藥物,目前已有9項治療新冠肺炎的外泌體臨床試驗正在進行。

間質幹細胞具有免疫調節特性,可開發作為發炎性疾病的治療方法,而許多研究發現,間質幹細胞分泌的外泌體具有和細胞相同的免疫調節特性,例如骨髓間質幹細胞的外泌體,可改善類風性關節炎的發炎,目前也有多項臨床試驗持續驗證其功效,例如以骨髓間質幹細胞的外泌體改善難治性潰瘍性結腸炎等。

相對於幹細胞治療需要植入細胞、培養過程的細胞可能出現不穩定和微生物汙染等風險,使用幹細胞的外泌體則具有一些優勢,例如外泌體可以使用過濾法達到無菌化、無需植入細胞本體、可濃縮以提高注射單位體積內的數量、便於保存、運送、可直接通過血腦屏障抵達細胞無法到達的大腦等。

以外泌體作為治療藥物仍面臨一些挑戰,例如穩定且可重複的分離技術、外泌體的細胞種類來源、提高外泌體的細胞靶向性、可維持外泌體穩定性的保存技術等。而一旦改變組織或細胞培養的方法,則極有可能影響外泌體的生物活性,因此建立細胞外泌體製造的GMP規範,是維護醫療使用安全的必要策略。在早期臨床試驗中,必須驗證外泌體藥物的安全性、毒理及免疫源性;也必須在臨床試驗的二、三期中,檢驗自體或異體的外泌體藥物有無長期不良影響,更必須建立適用於細胞外泌體的藥物開發、給藥指南和法規。

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