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雄鼠體細胞性別轉變在生醫與動物科學的應用

圖/摘自Pixabay
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文/朱志成 中國醫藥大學生物醫學研究所教授

今年3月在英國倫敦舉行的第三屆人類基因編輯國際高峰會議中,日本九州大學林克彥(Katsuhiko Hayashi)教授領導的團隊,發表了一項突破性研究,並已於3月15日刊登在《自然》期刊。該研究將雄性小鼠的體細胞轉變成卵母細胞,經體外培養成熟,以另一隻雄鼠的精子受精後,發育成為胚胎,再移入代理孕母子宮,成功產下七隻仔鼠。

此一亮麗的研究成果,必然植基於持續不斷地細心觀察、研究經驗累積,以及聰穎的構思能力。他們培養幹細胞時,發現一小部分(1~6%)的雄性細胞(含X和Y染色體)會隨機失去Y染色體,變成只含一套X染色體的(XO)細胞,這些細胞給予適當濃度的藥物處理並持續培養數代後,部分的XO細胞可轉變成含完整兩套X染色體(XX)的細胞,而達到染色體性別轉換的目的。

過去研究已了解,具有Y染色體的生殖細胞無法有效地分化為卵子,因此該團隊巧妙的先將雄性小鼠體細胞誘導為「多能幹細胞」,以同樣步驟培養,轉變成具有兩套X染色體的細胞後,再藉由之前已建立的方法與生殖體細胞聚合、誘導分化成卵母細胞,再培養為成熟卵子,經受精後產下正常且具生殖能力的後代。

目前該團隊也已經開始嘗試以相同的模式用在人類臨床,希望用以研究與矯正人類染色體異常的疾病,例如透納氏症(Turner syndrome)與發生三倍染色體的唐氏症(Down syndrome)等。但要達成此一目標,有兩項前提。首先是人類細胞也要與小鼠一樣,須有一定比例的XY細胞也可以順利轉變成含XX的細胞;第二是需要成熟的技術讓幹細胞或生殖前軀細胞分化為正常的卵子。

據該團隊與同儕的估計,這可能仍需要10年,甚至20年的努力才能達標。另一個發想也希望未來利用此技術能幫助男性的同性伴侶擁有自己的小孩,此一願景並非遙不可及,但要克服前述的研究瓶頸之餘,還須斟酌更棘手的社會倫理考量與約束。

在動物生殖方面的應用相對較為直接,可利用此一突破結合動物複製技術,來拯救嚴重瀕臨絕種的野生動物,尤其是那些只剩一或兩隻碩果僅存者,例如北非白犀牛。但目前複製技術的瓶頸之一,在於需要有足夠的野生或原生族群,才能經由再配種的方式選育出真正的原生品種動物;待挽救的野生動物體細胞若能直接分化為卵子或精子,即可使復育的程序更加簡便。

然而,這項任務也絕非不夠艱鉅,因為目前以小鼠體細胞分化為精子後,受孕的胚胎仍無法產出後代;同時,誘導生殖細胞分化為精子或卵子,所需相同或不同物種的體細胞微環境,是否足以誘導瀕臨絕種動物的卵子生成也正是另一項新的考驗。由於人類社會對動物倫理的約束,相較於對人類者寬鬆,相信未來會有更多的研究機會可以切入,如此,或可望加速對性別與生殖細胞的分化機制有更深一層的理解。

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