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大陸科學家《細胞》發文:不睡覺致死 緣於免疫系統過度啟動

  • 中時即時 李文輝

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睡眠為什麼如此重要?科學家早已知道睡眠不足會導致慢性炎症性疾病、中樞神經系統代謝紊亂等一系列免疫問題,但尚不清楚是何種機制引發了這些不良影響。現在,北京生命科學研究所/北京清華大學生物醫學交叉研究院的張二荃團隊通過對小鼠進行長期睡眠剝奪實驗,首次確定:睡眠不足的大腦會通過腦源性前列腺素D2(PGD2,前列腺素的一種,存在於腦部和肥大細胞中)/前列腺素D2受體1(DP1)信號通路,影響外周免疫系統並引發炎症,睡覺致死,係緣於免疫系統過度啟動 。 澎湃新聞29日報導,相關論文《Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals》已於當地時間11月27日發表在《細胞》(Cell)雜誌上。

此前,學界已開發出許多種應用於小鼠的睡眠剝奪實驗範式,然而張二荃團隊認為,這些傳統範式並不能長時間有效地抑制所有睡眠,「在睡眠缺失早期,動物體內的平衡機制能夠推動身體穩定恢復,因此為了嚴格探索睡眠的功能,需要一種更有效的實驗範式來誘導長時間且連續的睡眠剝奪。」 研究人員發現,小鼠進入睡眠狀態時會採取低頭蜷縮的姿勢,並且無法在水中入睡。因此,研究人員將小鼠安置在一個水深到小鼠腳踝籠子裡,當小鼠將要入睡時,牠們的鼻子就會接觸到水面並被立刻喚醒。腦電圖/肌電圖檢測結果顯示,這些小鼠一天當中有96%的時間處於清醒狀態,並且與經歷傳統睡眠剝奪實驗的小鼠在壓力和代謝水準上相當。

結果顯示,在對小鼠進行這種睡眠剝奪的四天內,有80%的小鼠過早死亡。病理檢測發現,長期睡眠剝奪會導致小鼠出現多器官功能障礙綜合症(MODS,同時或相繼併發2個及以上系統/器官的急性功能障礙或衰竭)。研究人員嘗試應用此前一項果蠅睡眠剝奪實驗結論,通過降低腸道活性氧(ROS,生物有氧代謝過程中的一種副產品)含量,避免小鼠產生多器官功能障礙綜合症,然而結果表明,果蠅的生理機制無法運用在小鼠當中。 接下來,研究人員測量了小鼠在整個睡眠剝奪過程中27種促炎細胞因數和趨化因數的血清水準以及血液白細胞情況。結果顯示,隨著睡眠剝奪的進展,小鼠血液中的促炎細胞因數和趨化因數迅速積累,進入循環系統的中性粒細胞(非特異性免疫系統的重要組成部分)逐漸增多。研究人員隨後對小鼠的促炎細胞因數信號通路進行抑制,發現這些小鼠在長期睡眠剝奪後仍然存活。 因此,研究人員得出結論,長期睡眠剝奪產生的多器官功能障礙綜合症由細胞因數風暴綜合症(CSS,一組代表多種炎症反應的紊亂性疾病,可導致器官損傷、發病和死亡)引起,不睡覺致死的真正原因是免疫系統的過度啟動。 為瞭解具體是什麼原因觸發了CSS,研究人員對這些小鼠血腦屏障(BBB,循環系統和中樞神經系統之間的動態介面,受內源性生物鐘調節)的生物物質流出進行了時程分析。結果顯示,這些進行長期睡眠剝奪的小鼠晝夜節律振盪顯著減弱,同時生物物質流出總體增強。

接著,研究人員為了進一步分析是哪些生物物質流出,使用探針檢測小鼠大腦,發現PGD2在大腦內的累積顯著增加,轉運到外周循環系統的速度明顯提高。隨後,研究人員向小鼠體內注入PGD2受體1(DP1)激動劑,發現DP1激動劑增加了血液白細胞中中性粒細胞的比例和促炎細胞因數的水準。最後,研究人員通過藥理學和遺傳方法阻斷PGD2和DP1的信號通路,發現小鼠因睡眠剝奪誘導所產生的炎症顯著減少。因此研究人員得出結論:睡眠剝奪會增強PGD2的累積並使其穿過血腦屏障的流出增加,進而引發全身炎症。

事實上,由於繁重的工作量或社會壓力,許多人的睡眠時間極短,甚至僅為每天所需睡眠量的三分之一。就此情況,研究人員又對另一群小鼠進行了每日4小時睡眠的限制方案。結果顯示,每日睡眠量受到限制也會導致中性粒細胞增多。上述研究已經表明,循環系統的中性粒細胞增多會導致免疫系統過度啟動,進而發全身炎症甚至死亡。

當地時間11月27日,一篇關於睡眠品質的文章《The science behind sleep habits and how college students can improve them》發表在《The State News》上。美國密西根州立大學(Michigan State University)動物科學系助理教授Hanne Hoffmann在文中表示,規律睡眠以及睡眠品質同樣重要,「如果每晚醒來三次,那麼八小時的睡眠並沒有用。」 「獲得不間斷睡眠的一種方法是避免任何可能導致睡眠減少的干擾。」Hanne Hoffmann說,「睡眠受到干擾可能會打破規律的睡眠模式,導致包括脾氣暴躁、無法學習甚至健康障礙等一系列問題。」 據美國疾病控制與預防中心(CDC)研究,美國大學生失眠率為26.4%,至少60%的大學生睡眠品質較差。在這些失眠學生中,78.2%的人患有抑鬱症,15.8%的人患有多動症。研究人員認為,這重申了在調查和治療失眠、抑鬱或多動症時,檢查睡眠以及與精神和情緒相關的症狀群的重要性。 研究人員表示,體力活動減輕了心理健康對失眠的影響。在患有多動症的學生中,每周運動2天及以上的學生比運動量較少的學生有更好的睡眠品質。因此,研究人員建議,學校應當進一步將校園體育活動作為學生心理健康和失眠管理策略的替代方案。 同時,研究人員發現,有兼職工作的學生失眠幾率是沒有兼職工作學生的2.10倍。研究人員認為,大學生對兼職工作的控制力較弱,但對自身工作的要求卻很高,因此他們可能會普遍經歷嚴重的睡眠困難。此外,學業和就業的雙重要求也可能成為充足睡眠的結構性障礙。 Hanne Hoffmann說:「改善睡眠品質有四個步驟:遵守有規律的睡眠時間表、遠離刺激性食物和飲料、調低燈光、手機和電腦的亮度以及放鬆大腦。」

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